PIERCE: Pipeline to InfER Cancer Evolution through circulating tumor cells in cholangiocarcinoma patients

Cholangiocarcinoma (CC) is a rare and aggressive disease with limited therapeutic options and dismal prognosis in most of the cases. Moreover, CC is difficult to completely resect by surgery because of its anatomical location and spread along the blood or bile ducts, leading to the problem of getting serial tumor samples for monitoring treatment response and then establishing possible alternative therapies. In this context, a pipeline to monitor cancer evolution through the inference of specific molecular signatures related to primary tumor on circulating tumor cells (CTCs) represents a noninvasive approach able to reflect cancer progression and heterogeneity through longitudinal blood samples. We hypothesize that CTCs molecular characterization is key for monitoring cancer evolution within patients. Acknowledging the importance of CTCs as tissue surrogate suitable for clinical management, the inference of specific molecular signature associated to primary tumor on CTCs offers a real opportunity for monitoring tumor evolution under therapy pressure giving rise to a predictive tool that is still lacking not only in the context of cholangiocarcinoma but also in other cancer types. Publicly available genomic and transcriptomic datasets of normal and tumor samples from well annotated series of CC patients were collected: tumor specific molecular signatures significantly different from normal counterpart were extracted, integrated and validated using machine learning approaches to define biological distinct subgroups and create a predictive tool based on CNA data. At the same time, CTCs from blood draws of CC patients were recovered and analyzed through genomic assays. Finally, the predictive tool built from the tissue collection were used to infer the CTCs association to a specific CC biological subgroups allowing the monitoring of cancer evolution under treatment pressure.

Il colangiocarcinoma (CC) è una malattia rara e aggressiva con opzioni terapeutiche limitate e prognosi infausta nella maggior parte dei casi. Inoltre, il CC è difficile da rimuovere completamente tramite chirurgia a causa della sua posizione anatomica e della sua diffusione lungo il sangue o i dotti biliari, portando al problema di ottenere campioni seriali di tumore per monitorare la risposta al trattamento e quindi stabilire possibili terapie alternative. In questo contesto, una pipeline per monitorare l'evoluzione del cancro attraverso l'inferenza di firme molecolari specifiche relative al tumore primario sulle cellule tumorali circolanti (CTC) rappresenta un approccio non invasivo in grado di studiare la progressione e l'eterogeneità del cancro attraverso campioni di sangue longitudinali. Noi ipotizziamo che la caratterizzazione molecolare delle CTC sia la chiave per monitorare l'evoluzione del cancro all'interno dei pazienti. Riconoscendo l'importanza delle CTC come surrogato tissutale adatto alla gestione clinica, l'inferenza della specifica firma molecolare associata al tumore primario sulle CTCs offre una reale opportunità per monitorare l'evoluzione del tumore sotto pressione terapeutica dando vita ad uno strumento predittivo che manca ancora non solo nel contesto di colangiocarcinoma ma anche in altri tipi di cancro. Sono stati raccolti dataset genomici e trascrittomici (disponibili pubblicamente) di campioni normali e tumorali da serie ben annotate di pazienti CC: sono state estratte, integrate e convalidate firme molecolari specifiche del tumore significativamente diverse dalla controparte normale utilizzando approcci di machine learning per definire sottogruppi biologici distinti e creare uno strumento predittivo sulla base dei dati CNA. Allo stesso tempo, le CTC da prelievi di sangue di pazienti CC sono state recuperate e analizzate attraverso saggi genomici. Infine, lo strumento predittivo costruito dalla raccolta dei tessuti è stato utilizzato per predire l'associazione delle CTC a specifici sottogruppi biologici di CC consentendo il monitoraggio dell'evoluzione del cancro sotto pressione terapeutica.