ADVANCED CONTROL STRATEGIES FOR TOTAL INTRAVENOUS ANESTHESIA

The administration of general anesthesia is a complex and safety-critical clinical task that requires continuous regulation of pharmacological effects in the presence of significant patient variability, delayed drug dynamics, measurement uncertainty, and surgical disturbances. Despite the widespread use of target-controlled infusion systems, anesthesia management remains largely dependent on clinician experience and manual intervention. Closed-loop control offers a promising pathway to improve regulation accuracy, reduce workload, and enhance patient safety. However, its clinical adoption is still limited by challenges related to robustness, model fidelity, signal reliability, and integration within the anesthesiologist’s workflow. This thesis investigates control system strategies for personalized medicine, with a specific focus on closed-loop control of Depth-of-Hypnosis (DoH) during total intravenous anesthesia. The research combines pharmacokinetic–pharmacodynamic modeling, controller design, robustness analysis, and experimental validation to address key limitations of existing approaches. Classical Proportional–Integral–Derivative (PID) control is analyzed as a baseline solution, while several extensions are investigated to evaluate potential robustness and performance benefits. Fractional-order PID (FOPID) controllers are studied to assess the trade-off between increased tuning flexibility and implementation complexity. In addition, higher-order predictive structures, including Proportional–Integral–Derivative–Acceleration (PIDA) and fractional PIDD2a controllers, are analyzed to quantify the achievable performance improvements in Depth-of-Hypnosis regulation under uncertainty and measurement noise. The impact of pharmacological model selection is examined in detail, highlighting the influence of age-dependent dynamics and population heterogeneity on closed-loop behavior. Personalization strategies based on patient demographic information are proposed and shown, through extensive simulation studies, to reduce performance dispersion and improve robustness, particularly in elderly patients. To address the unreliability of DoH measurements, a model-based soft-sensor architecture integrating Kalman filtering and signal quality information is developed, demonstrating improved regulation under measurement degradation. Clinician-in-the-loop control architectures are also introduced, enabling controlled adjustment of drug balance and controller aggressiveness without compromising stability or safety. Selected solutions are validated through realistic simulation scenarios and in vivo clinical experiments, demonstrating effective Depth-of-Hypnosis regulation, stable hemodynamic behavior, and safe operation. Overall, this thesis supports a collaborative vision of closed-loop anesthesia in which control algorithms, physiological models, and clinical expertise coexist, contributing methodological insights and practical design principles toward the safe, interpretable, and personalized automation of anesthesia delivery.

La somministrazione dell’anestesia generale rappresenta un compito clinico complesso e critico dal punto di vista della sicurezza, che richiede una regolazione continua degli effetti farmacologici in presenza di significativa variabilità inter- paziente, dinamiche farmacologiche ritardate, incertezza nelle misurazioni e disturbi legati all’intervento chirurgico. Nonostante l’ampia diffusione dei sistemi di infusione a target controllato, la gestione dell’anestesia dipende ancora in larga misura dall’esperienza del clinico e da interventi manuali. I sistemi di controllo in anello chiuso rappresentano una soluzione promettente per migliorare l’accuratezza della regolazione, ridurre il carico di lavoro e aumentare la sicurezza del paziente. Tuttavia, la loro adozione clinica è ancora limitata da problematiche legate alla robustezza, alla fedeltà dei modelli, all’affidabilità dei segnali e all’integrazione nel flusso operativo dell’anestesista. La presente tesi analizza strategie di controllo per la medicina personalizzata, con particolare attenzione al controllo in anello chiuso della profondità ipnotica (Depth-of- Hypnosis, DoH) durante anestesia totalmente endovenosa. L’attività di ricerca integra modellazione farmacocinetica–farmacodinamica, progettazione dei controllori, analisi di robustezza e validazione sperimentale, con l’obiettivo di affrontare i principali limiti degli approcci attualmente disponibili. Il controllo classico Proporzionale–Integrale–Derivativo (PID) viene analizzato come soluzione di riferimento, mentre diverse estensioni vengono investigate al fine di valutarne i potenziali benefici in termini di robustezza e prestazioni. I controllori PID a ordine frazionario (FOPID) vengono studiati per analizzare il compromesso tra la maggiore flessibilità di taratura e la complessità implementativa. Inoltre, strutture predittive di ordine superiore, tra cui i controllori Proporzionale–Integrale–Derivativo e Accelerativo (PIDA) e i controllori frazionari PIDD$\mathrm{^{2\alpha}}$, vengono analizzate per quantificare i miglioramenti prestazionali ottenibili nella regolazione della profondità ipnotica in presenza di incertezza e rumore di misura. L’impatto della scelta del modello farmacologico viene esaminato in dettaglio, evidenziando l’influenza delle dinamiche dipendenti dall’età e dell’eterogeneità della popolazione sul comportamento del sistema in anello chiuso. Vengono inoltre proposte strategie di personalizzazione basate su informazioni demografiche del paziente che, attraverso estese campagne di simulazione, mostrano una riduzione della dispersione prestazionale e un miglioramento della robustezza, in particolare nei pazienti anziani. Per affrontare il problema dell’inaffidabilità delle misure di DoH, viene sviluppata un’architettura di soft-sensor model-based che integra filtraggio di Kalman e indicatori di qualità del segnale, dimostrando migliori prestazioni di regolazione in condizioni di degrado delle misure. Sono inoltre introdotte architetture di controllo “clinician-in-the-loop”, che consentono al medico di modulare in maniera controllata il bilanciamento farmacologico e l’aggressività del controllore senza compromettere stabilità e sicurezza del sistema. Le soluzioni selezionate vengono validate mediante scenari di simulazione realistici ed esperimenti clinici in vivo, dimostrando un’efficace regolazione della profondità ipnotica, un comportamento emodinamico stabile e un funzionamento sicuro del sistema. Nel complesso, questa tesi sostiene una visione collaborativa dell’anestesia in anello chiuso, nella quale algoritmi di controllo, modelli fisiologici ed esperienza clinica coesistono sinergicamente, contribuendo con metodologie e principi progettuali orientati a un’automazione della somministrazione anestetica sicura, interpretabile e personalizzata.