A Multimodal Predictive Approach to Oncogene-Addiction in Non-Small Cell Lung Cancer: Integrating Clinical, Functional and Imaging Biomarkers

Background: Oncogene-addicted non–small cell lung cancer (NSCLC) represents a biologically distinct subgroup with specific therapeutic implications. Early identification of these tumors is essential to avoid treatment delays and optimize targeted therapy initiation. This thesis investigates whether a multimodal combination of clinical, functional, metabolic and radiomic parameters can improve the pre-test estimation of oncogene addiction before molecular results become available. Methods: A single-center observational cohort of patients with newly diagnosed NSCLC underwent comprehensive assessment including next-generation sequencing (NGS), pulmonary function testing, ^18F-FDG PET/CT, and CT radiomics. Demographics, DLCO, SUVmax and radiomic features were analyzed using classical statistics, logistic regression, classification and regression trees (CART) and a Random Forest classifier. Missing DLCO data were addressed through multiple imputation. Model performance was evaluated using accuracy, sensitivity, specificity, and out-of-bag (OOB) error. Results: Oncogene-addicted tumors were more frequently observed in females and never-smokers and showed significantly higher DLCO and lower SUVmax values. Radiomic analysis revealed greater intratumoral heterogeneity in non–oncogene-addicted tumors. The CART models identified smoking, DLCO and SUVmax as primary discriminators, although their overall performance was limited by class imbalance and missing data. The Random Forest model achieved superior accuracy (OOB error 21.25%) and demonstrated excellent sensitivity for oncogene-addicted tumors, though specificity for non oncogene-driven cancers remained modest. Across methods, no single marker was sufficient for accurate prediction, but each contributed complementary information reflecting underlying tumor biology. Conclusions: This thesis supports the feasibility of an integrated, multimodal diagnostic approach to anticipate oncogene addiction in NSCLC. Functional measures (DLCO), PET metabolic activity (SUVmax) and radiomic heterogeneity provide biologically consistent and potentially actionable information. While current models require refinement and external validation, these findings lay the foundation for more efficient diagnostic pathways aimed at reducing time-to-treatment and improving patient stratification.

Background: Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) oncogene-addicted rappresenta un sottogruppo biologicamente distinto, con importanti implicazioni terapeutiche. Identificare precocemente questi tumori è fondamentale per evitare ritardi terapeutici e ottimizzare l’avvio delle terapie target. Questa tesi esplora l'ipotesi che una combinazione di parametri clinici, funzionali, metabolici e radiomici possa migliorare la stima pre-test dell’oncogene addiction, prima della disponibilità dei risultati molecolari. Materiali e Metodi: È stata analizzata una coorte osservazionale monocentrica di pazienti con nuova diagnosi di NSCLC, sottoposti a sequenziamento NGS, test di funzionalità respiratoria, PET/TC con ^18F-FDG e radiomica su TC. Sono stati valutati variabili demografiche, DLCO, SUVmax e caratteristiche radiomiche tramite analisi statistiche tradizionali, regressione logistica, modelli CART e Random Forest. I valori mancanti di DLCO sono stati gestiti tramite imputazione multipla. Le prestazioni dei modelli sono state valutate mediante accuratezza, sensibilità, specificità ed errore out-of-bag (OOB). Risultati: I tumori oncogene-addicted sono risultati più frequenti in donne e non fumatori e mostravano una DLCO più elevata e valori di SUVmax inferiori. La radiomica ha evidenziato maggiore eterogeneità intratumorale nei tumori non oncogene-addicted. I modelli CART hanno identificato abitudine tabagica, DLCO e SUVmax come principali discriminanti, sebbene le loro prestazioni siano risultate limitate dallo sbilanciamento delle classi e dai dati mancanti. Il modello Random Forest ha mostrato prestazioni superiori (errore OOB 21,25%) e ottima sensibilità per i tumori oncogene-addicted, con una specificità più modesta per quelli non oncogene-addicted. Nessun singolo biomarcatore si è dimostrato sufficiente da solo, ma ciascuno ha contribuito in modo complementare alla descrizione del fenotipo tumorale. Conclusioni: Questa tesi supporta la fattibilità di un approccio diagnostico integrato e multimodale per anticipare l’oncogene addiction nei pazienti con NSCLC. Parametri funzionali (DLCO), attività metabolica PET (SUVmax) e eterogeneità radiomica forniscono informazioni coerenti con la biologia del tumore e potenzialmente utili nella pratica clinica. Sebbene i modelli debbano essere perfezionati e validati esternamente, questi risultati gettano le basi per percorsi diagnostici più efficienti, volti a ridurre il tempo alla terapia e migliorare la stratificazione dei pazienti.