Biological correlates of pharmacological and non-pharmacological treatments in mood disorders

This doctoral thesis focuses on unipolar depression, a condition with a prevalence ranging from 2% to 21% of depressive cases, influenced by nosographic, cultural, and environmental factors. We will anlayze the main etiopathogenetic determinants, framed within a multifactorial model resulting from the complex interaction between genetic, biochemical, and environmental components, all capable of influencing gene expression mechanisms at different levels. Particular attention will also be paid to pharmacological and non-pharmacological therapeutic strategies for treatment-resistant depression, a condition that affects approximately 30% of patients diagnosed with major depressive disorder. The study integrates evidence from eight studies, including observational analyses, multicenter studies, systematic reviews, and meta-analyses. The following topics were examined: (i) environmental factors; (ii) clinical dimensions; (iii) molecular effects; and (iv) non-pharmacological intervention strategies. These approaches were analyzed with the aim of identifying potential peripheral and epigenetic biomarkers associated with clinical response, as well as highlighting predictive factors useful for identifying patients at greater risk of disease relapse. The results of the meta-analysis conducted on early traumatic experiences remarks a high prevalence of childhood neglect in psychiatric disorders. Similarly, gender stereotypes appear to contribute to the development of depressive symptoms, particularly in individuals with greater psychological vulnerability due to past life experiences. Furthermore, the presence of anxiety-agitation in depressive disorders is associated with greater clinical severity, an increased risk of suicide, and a reduced response to treatment. Regarding drug-resistant depression, however, evidence from systematic reviews on the use of ketamine and esketamine shows complex and multifaceted effects on various biological pathways. Regarding non-pharmacological treatments, studies on the use of electroconvulsive therapy have shown that plasma levels of specific miRNAs can decrease in response to treatment. Concurrently, evidence from studies on the efficacy of trauma-focused psychotherapies has shown measurable biological changes correlated with clinical improvements. Furthermore, analysis of the MED22 gene suggests a potential role in regulating individual vulnerability and predicting treatment outcomes. Finally, a systematic review of physical activity in mild and moderate depression has highlighted overall modest but heterogeneous biological effects. In conclusion, the findings support a multifactorial model of depression, in which environmental, clinical, and biological factors interact to determine greater individual vulnerability and potential response to treatment. Integrating peripheral and epigenetic biomarkers with psychopathological dimensions represents an essential step in developing precision medicine approaches for mood disorders and treatment-resistant forms of depression. In this context, the combination of innovative pharmacological interventions, targeted psychological therapies, and non-pharmacological intervention strategies forms the basis for a personalized therapeutic model, capable of adapting to the specific biological and clinical needs of each individual, improving outcomes even in the most complex cases of depression and reducing the risk of relapse.

Nel presente lavoro di dottorato, verrà posta attenzione alla depressione unipolare, patologia che mostra una prevalenza tra il 2% e il 21% dei casi depressivi, percentuale influenzata da fattori nosografici, culturali e ambientali. Verranno analizzate le principali determinanti eziopatogenetiche, inquadrate in un modello multifattoriale derivante dalla complessa interazione tra componenti genetiche, biochimiche e ambientali, tutte in grado di influenzare a diversi livelli i meccanismi di espressione genica. Particolare rilievo verrà inoltre posto alle strategie terapeutiche farmacologiche e non farmacologiche nei casi di depressione resistente al trattamento, condizione che interessa circa il 30% dei pazienti con diagnosi di disturbo depressivo maggiore. Il lavoro svolto integra le evidenze provenienti da otto studi, che includono analisi osservazionali, studi multicentrici, revisioni sistematiche e meta-analisi. Sono stati esaminati: (i) fattori ambientali; (ii) dimensioni cliniche; (iii) gli effetti molecolari; e (iv) strategie di intervento non farmacologico. Tali approcci sono stati analizzati con l’obiettivo di individuare potenziali biomarcatori periferici ed epigenetici associati alla risposta clinica, nonché di identificare fattori predittivi utili a riconoscere i pazienti che risultino maggiormente esposti al rischio di ricaduta di malattia. I risultati della meta-analisi condotta sulle esperienze traumatiche precoci evidenziano un’elevata prevalenza di neglect infantile nei disturbi psichiatrici, e, parallelamente, gli stereotipi di genere sembrano contribuire allo sviluppo di sintomi appartenenti allo spettro depressivo, in particolare negli individui con maggiore vulnerabilità psicologica per le pregresse esperienze di vita. Inoltre, la presenza della dimensione ansia–agitazione nei quadri depressivi si associa a una maggiore gravità clinica, a un aumentato rischio suicidario e a una ridotta risposta ai trattamenti. Per quanto riguarda la depressione farmacoresistente, invece, le evidenze emerse dalle revisioni sistematiche sull’utilizzo di ketamina ed esketamina mostrano effetti complessi e articolati su diversi pathways biologici. Per quanto riguarda i trattamenti non farmacologici, lo studio sull’uso della terapia elettroconvulsiva ha evidenziato che i livelli plasmatici di specifici miRNA possono ridursi in risposta al trattamento. Contemporaneamente, le evidenze derivanti dagli studi condotti sull’efficacia di psicoterapie centrate sul trauma hanno mostrato modificazioni biologiche misurabili correlate a miglioramenti clinici. In questo contesto, inoltre, l’analisi del gene MED22 suggerisce un possibile ruolo nella regolazione della vulnerabilità individuale e nella predizione degli esiti terapeutici. Infine, la revisione sistematica sull'attività fisica nei casi di depressione lieve e moderata, ha evidenziato effetti biologici complessivamente modesti ma eterogenei. In conclusione, i risultati esposti supportano un modello multifattoriale della depressione, in cui fattori ambientali, clinici e biologici interagiscono nel determinare una maggiore vulnerabilità individuale e la possibile risposta ai trattamenti. L’integrazione di biomarcatori periferici ed epigenetici con le dimensioni psicopatologiche rappresenta un passo essenziale per sviluppare approcci di medicina di precisione nei disturbi dell’umore e nelle forme di depressione resistenti al trattamento. In questo contesto, la combinazione di interventi farmacologici innovativi, terapie psicologiche mirate e strategie di intervento non farmacologico costituisce la base per un modello terapeutico personalizzato, capace di adattarsi alle specifiche esigenze biologiche e cliniche del singolo individuo, migliorando gli esiti anche nei quadri di depressione più complessi e riducendo il rischio di ricaduta.