Tfr2-mediated erythropoiesis expansion controls systemic glucose homeostasis by modulating erythroid metabolic demand

Erythropoiesis is a tightly regulated process that requires high proliferative capacity, massive hemoglobin synthesis, and extensive cellular remodeling in order to generate nearly 2 million red blood cells (RBCs) per second. To cope with these intense energetic demands, erythropoietin (EPO) promotes the survival and proliferation of erythroid progenitors by shifting their metabolism toward oxidative phosphorylation (OXPHOS). Notably, excessive EPO signalling in polycythemia vera mice markedly enhances erythroid OXPHOS activity, leading to hypoglycemia and weight loss. These observations support the concept that erythropoiesis significantly plays an active role in the systemic regulation of glucose homeostasis. Given that β-thalassemia is characterized by ineffective erythropoiesis and is clinically associated with glucose dysregulation and diabetes, usually ascribed to iron overload, we hypothesized that intrinsic metabolic defects within erythroid cells may contribute to these systemic alterations. In this study, we proved that the iron sensor and negative regulator of EPO signalling Transferrin Receptor 2 (TFR2) acts as a key modulator of erythroid bioenergetics. Hematopoietic Tfr2 deletion, by increasing EPO signalling, enhances erythropoietic activity and increases RBCs and hemoglobin production in both wild-type and β-thalassemia mice. This augmented erythropoiesis triggers a marked augment in glucose consumption driven by hyperactivation of erythroid metabolic pathways. The resulting hypoglycemia emerges as a general feature of effective erythropoiesis expansion, as further confirmed by both EPO-induced and Phenylhydrazine-driven erythropoietic expansion. Conversely, β-thalassemic erythroblasts exhibit impaired metabolic efficiency in terms of glucose handling and energy production, contributing to persistent ineffective erythropoiesis and systemic metabolic imbalance, independently of iron toxicity. Notably, pharmacologic modulation of erythroid metabolism with 2-deoxyglucose, which pushes OXPHOS activity, improves erythropoiesis and partially corrects hyperglycemia, recapitulating the beneficial phenotype observed upon Tfr2 deletion. Overall, these findings support a novel paradigm in which the bone marrow, and specifically the erythroid compartment, functions as a metabolic organ whose dysregulation can drive systemic metabolic alterations, as exemplified in β-thalassemia. Moreover, this work identifies erythroid metabolic efficiency as a critical determinant of effective erythropoiesis and highlights erythroid metabolism as a promising therapeutic target for β-thalassemia.

L’eritropoiesi è un processo fisiologico finemente regolato che, nel midollo osseo, assicura la produzione costante di circa 2 milioni di eritrociti al secondo. Per sostenere questa massiva attività proliferativa, a cui si associa un’intensa sintesi proteica per garantire la produzione di emoglobina, l’eritropoietina (EPO) favorisce un rimodellamento energetico, aumentando biogenesi ed attività mitocondriale e promuovendo l’utilizzo di vie energetiche ad alta efficienza, come la fosforilazione ossidativa. Dati recentemente pubblicati hanno evidenziato che l’eccessiva stimolazione della via di segnalazione di EPO a livello eritroide, come avviene nella policitemia vera, ha un forte impatto sul metabolismo energetico sistemico, inducendo ipoglicemia e calo ponderale. Questa osservazione suggerisce che l’eritropoiesi possa contribuire alla regolazione sistemica dell’omeostasi glucidica. In linea con tale ipotesi, i pazienti β-talassemici, caratterizzati da eritropoiesi inefficace, mostrano difetti a carico del metabolismo glucidico e diabete, la cui eziologia è spesso ricondotta agli effetti tossici del deposito di ferro pancreatico. Tuttavia, l’osservazione che anche i soggetti portatori della patologia, caratterizzati da lieve anemia ma non sovraccarico di ferro, mostrino un rischio di sviluppare diabete maggiore rispetto alla popolazione generale, ha suggerito che difetti metabolici intrinseci delle cellule eritroidi possano contribuire alle alterazioni sistemiche manifestate dai pazienti. In tale contesto, il nostro studio dimostra che il Recettore della Transferrina di tipo 2 (TFR2), sensore del ferro e regolatore negativo della segnalazione di EPO, rappresenta un modulatore chiave del metabolismo energetico eritroide. A livello ematopoietico, la delezione di Tfr2, aumentando la via segnalazione di EPO e causando l’iperattivazione delle vie metaboliche EPO-dipendenti, potenzia l’attività eritropoietica e aumenta la produzione di eritrociti ed emoglobina sia in topi wild-type, che in modelli murini β-talassemici. Questo si riflette in un marcato aumento del consumo di glucosio a livello eritroide, con conseguente ipoglicemia. Tale fenomeno si verifica anche in seguito alla stimolazione EPO-mediata della proliferazione eritroide o in risposta all’anemia severa indotta da fenilidrazina, dimostrando che l’espansione eritropoietica efficace è in grado di modulare direttamente i livelli sistemici di glucosio. Al contrario, gli eritroblasti β-talassemici mostrano una ridotta efficienza metabolica nell’utilizzo del glucosio e nella produzione energetica, caratteristica che contribuisce all’eritropoiesi inefficace e determina un disequilibrio metabolico sistemico, indipendentemente dalla tossicità da ferro. Infatti, la modulazione del metabolismo eritroide tramite il 2-deossiglucosio, il quale indirizza l’attività metabolica verso la fosforilazione ossidativa, migliora la maturazione eritroide e riduce parzialmente l’iperglicemia in modelli murini β-talassemici, mimando gli effetti benefici indotti dalla delezione di Tfr2. Nel complesso, i nostri risultati supportano un nuovo paradigma secondo cui il midollo osseo, e in particolare il compartimento eritroide, funzioni come un organo metabolico, la cui alterazione può indurre disturbi del metabolismo sistemico, come osservato nella β-talassemia. Inoltre, lo studio identifica il metabolismo delle cellule eritroidi come un determinante cruciale per un’eritropoiesi efficace ed un promettente target terapeutico per la β-talassemia.