Modeling pathogens and cells actin-based motility

In this thesis, we theoretically investigate the actin-based motility (ABM) of pathogens and cells. ABM refers to the movement of several biological systems powered by the polymerization and depolymerization of actin filaments. Actin is a protein that can chemically transform from a monomer form (G-actin) into a network form (F-actin) and vice versa. It plays a crucial role in eukaryotic cells by providing structural support and facilitating various cellular processes. In ABM, the assembly and disassembly of actin filaments generate the force necessary for promoting movement and deformation of several biological systems. In this thesis, we study two phenomena that are particularly prominent in eukaryotic cells: pathogen ABM and cell ABM. Pathogen ABM refers to the ability of certain microorganisms that cause diseases to move within host cells by hijacking the host cell's actin cytoskeleton. This phenomenon is particularly well studied in certain bacteria and parasites that have evolved mechanisms to exploit the host cell's machinery for their movement and survival. One of the most well-known examples of the pathogen ABM is the bacterium Listeria monocytogenes. Once inside the host cell, Listeria uses a protein called ActA to recruit host cell actin and induce the polymerization of actin filaments. These actin filaments form a tail-like structure at one end of the bacterium, propelling it through the host cell cytoplasm and allowing it to spread from cell to cell without exposure to the extracellular environment or the host immune system. Pathogens that exploit ABM often possess specific virulence factors or proteins that manipulate the host cell's actin dynamics. These mechanisms allow pathogens to move within the host, disseminate, and establish infection while avoiding detection by the host immune system. Cell ABM, instead, refers to the ability of eukaryotic cells to move and change their shape through the dynamic assembly and disassembly of actin filaments in the cytoskeleton. This process is essential for many physiological functions, including cell migration, immune responses, and tissue development. Regulation of actin dynamics is tightly controlled by various signaling pathways and regulatory proteins. For example, the Arp2/3 complex and formins are proteins that play a role in nucleating actin filaments and promoting their growth. The dynamic nature of actin allows cells to respond to external signals, adapt to their environment, and perform essential functions for development, tissue repair, and immune responses. Because pathogen and cell ABM share common features, their behavior can be investigated through similar continuum multi-physical frameworks. Specifically, we herein illustrate two original models, both based on a continuum multi-physics model, stemming from chemotransport-mechanics continuity equations that account for the actin chemical kinetics. The core of these two models is represented by the difference in the partial molar volumes between F-actin and G-actin, which embodies the mechanical essence of the polymerization motor. The rearrangement of monomers results in a volume variation, which is captured by a multiplicative decomposition of the deformation gradient into chemical and elastic parts, with the chemical part motivated by the actin chemical transformation from a monomer form into a polymerized network form and vice versa. We believe that elucidating the phenomena that underlie ABM may be of paramount importance for describing, interpreting, and predicting the key mechanisms that govern the behavior of these biological systems.

In questa tesi, approfondiamo a livello teorico la motilità basata sull' actina (ABM) di agenti patogeni e cellule. La motilità basata sull' actina (ABM) si riferisce al movimento di diversi sistemi biologici dovuto alla polimerizzazione e/o depolimerizzazione dei filamenti di actina. L' actina è una proteina in grado di trasformarsi chimicamente in un network di filamenti (F-actina) partendo da una forma monomerica (G-actina) e viceversa. Essa svolge un ruolo cruciale nelle cellule eucariote, fornendo supporto strutturale e facilitando vari processi cellulari. Nell' ABM, l' assemblaggio e il disassemblaggio dei filamenti di actina generano la forza necessaria per promuovere il movimento e la deformazione di diversi sistemi biologici. In questa tesi studiamo due processi particolarmente importanti nelle cellule eucariotiche: l' ABM dei patogeni e l' ABM delle cellule. La motilità basata sull' actina di agenti patogeni si riferisce alla capacità di alcuni microrganismi che causano malattie di muoversi all' interno delle cellule ospiti modificandone il citoscheletro di actina. Questo fenomeno è particolarmente studiato in alcuni batteri e parassiti che hanno sviluppato la capacità di sfruttare i meccanismi di funzionamento della cellula ospite per il proprio movimento e la propria sopravvivenza. Uno degli esempi più noti di motilità basata sull' actina riguarda il batterio Listeria monocytogenes. Una volta all' interno della cellula, il Listeria utilizza una proteina chiamata "ActA" per reclutare l' actina cellulare e indurre la polimerizzazione dei filamenti di actina. Questi filamenti formano una struttura a coda ad un' estremità del batterio, che permette al batterio di spingersi all'interno del citoplasma cellulare e di diffondersi da cellula a cellula senza esporsi all' ambiente extracellulare o al sistema immunitario ospite. La motilità cellulare basata sull' actina, invece, si riferisce alla capacità delle cellule eucariote di muoversi e cambiare forma attraverso l' assemblaggio e il disassemblaggio dinamico dei filamenti di actina nel citoscheletro. Questo processo è essenziale per molte funzioni fisiologiche, tra cui la migrazione cellulare, le risposte immunitarie e lo sviluppo dei tessuti. La regolazione della dinamica dell' actina è strettamente controllata da varie vie di segnalazione e proteine regolatrici. Ad esempio, il complesso Arp2/3 e le formine sono proteine che svolgono un ruolo nella nucleazione dei filamenti di actina e nella promozione della loro crescita. La natura dinamica dell' actina consente alle cellule di rispondere a segnali esterni, adattarsi al loro ambiente e svolgere funzioni essenziali per lo sviluppo, la riparazione dei tessuti e le risposte immunitarie. Poichè l' ABM del patogeno e della cellula condividono caratteristiche comuni, il loro comportamento può essere studiato attraverso modelli multifisici continui simili. Nello specifico, qui illustriamo due modelli originali, entrambi basati su un modello multi-fisico del continuo, derivanti da equazioni di continuità chemio-meccaniche-di-trasporto che tengono conto della cinetica chimica dell' actina. Il cuore di questi due modelli, che costituisce il motore della polimerizzazione, è rappresentato dalla differenza dei volumi molari parziali tra F-actina e G-actina. Il riarrangiamento dei monomeri, infatti, comporta una variazione di volume, che viene rappresentata meccanicamente dalla decomposizione moltiplicativa del gradiente di deformazione in parte chimica ed elastica, con la parte chimica motivata dalla trasformazione chimica dell' actina da una forma monomerica a una forma polimerizzata e viceversa. Riteniamo che chiarire i fenomeni alla base dell' ABM possa essere di fondamentale importanza per descrivere, interpretare e prevedere i meccanismi chiave che regolano il comportamento di questi sistemi biologici.