Precision medicine in psychiatry: pharmacogenetics of antidepressants

Major Depressive Disorder (MDD) is a severe and debilitating disease affecting approximately 300 million people worldwide. Although several efforts have been made to develop pharmacological therapies for MDD, the success rate of treatments performed with currently available antidepressants (ADs) is low. Specifically, adequate response to the first AD treatment is observed in approximately 30% of patients, and a similar proportion do not achieve remission even after several pharmacological interventions and are defined as affected by Treatment Resistant Depression (TRD). In the last years, novel pharmacogenetic (PGx) approaches have been developed with, at least in part, contrasting results concerning their efficacy, highlighting the need for further investigations to fully elucidate their contribution in driving treatment choice in MDD. In this context, the main purpose of this work – comprised of 5 main analyses – is to provide additional insights into the potential role of PGx in MDD treatment, using both clinical and molecular approaches, and to elucidate the genetics underpinnings of TRD. The first analysis focuses on the development of a non-commercial PGx test able to address clinical decision-making toward the best AD treatment for each patient depending on specific genetic information. Relying on customized PGx guidelines and taking into account the patient’s genetic background (pharmacokinetics- and pharmacodynamics-related genes), our PGx algorithm classified the most widely used ADs in Italy in three categories: “use as first choice”, “use with caution”, and “use with extreme caution”. The clinical usefulness of our PGx algorithm in predicting response to AD treatment has been evaluated in the second analysis described here, which confirmed the ability of the PGx test in correctly identifying ADs that have a higher likelihood of treatment failure in a specific patient. The third and fourth analyses aimed to carry out a preliminary evaluation regarding the role of pre-selected candidate genes, previously associated with AD response, in TRD. In particular, the former focused on variants with a known role in PGx of ADs, such as members of the cytochrome P450 family and the serotonin transporter coding gene SLC6A4, revealing a significant association between the CYP2C19 ultrarapid metabolizer phenotype and TRD. The latter of these studies followed a similar approach and focused on genetic variants with a low level of evidence of association with AD response in the PharmGKB database, revealing a significant association between TRD and four single nucleotide polymorphisms in HTR2A, GNB3, and PAPLN. The fifth analysis reported here aimed at assessing leukocyte telomere length (LTL) in treatment-resistant patients diagnosed with MDD or bipolar disorder. Results revealed a generally shorter LTL in these patients compared with non-psychiatric controls. In conclusion, results obtained in this PhD thesis work further confirm the usefulness of PGx in MDD treatment and highlight the need for additional efforts aimed at a better understanding of the genetic background underlying TRD and at translating research findings into treatment optimization and drug resistance prevention strategies in the clinical practice.

La depressione maggiore (DM) è una patologia altamente invalidante che colpisce circa 300 milioni di persone nel mondo. Nonostante siano state sviluppate numerose terapie farmacologiche per il trattamento della DM, ad oggi la percentuale di successo dei farmaci antidepressivi è piuttosto bassa. Infatti, solo il 30% dei pazienti risponde adeguatamente al primo trattamento antidepressivo, mentre una percentuale simile non risponde neppure dopo numerosi interventi farmacologici e sviluppa una depressione resistente ai trattamenti (TRD). Negli ultimi anni, numerosi studi hanno esaminato il ruolo della genetica nella risposta agli antidepressivi e le potenzialità della possibile implementazione della farmacogenetica (PGx) nella pratica clinica, al fine di ottimizzare la risposta ai trattamenti farmacologici, sia in termini di sicurezza che di efficacia terapeutica. Tuttavia, i risultati ad oggi disponibili sono ancora contrastanti e ulteriori studi sono necessari per comprendere meglio il possibile impatto della PGx nel trattamento della DM. Lo scopo primario di questa tesi – che comprende 5 studi principali – è quello di approfondire il ruolo della PGx nel trattamento della DM, attraverso un approccio sia clinico che molecolare, e comprendere meglio il contributo delle varianti geniche nei meccanismi causativi della TRD. Nel primo studio è stato descritto lo sviluppo di un test di PGx che fornisce informazioni potenzialmente utili al fine di indirizzare verso il miglior trattamento antidepressivo per ogni paziente, sulla base del background genetico individuale. Infatti, combinando linee guida e specifiche informazioni di PGx (sia di farmacocinetica che farmacodinamica) presenti in letteratura, è stato sviluppato un algoritmo che, in base al profilo genetico del paziente, classifica gli antidepressivi prescrivibili in tre categorie: “da utilizzare come prima scelta”, “da utilizzare con attenzione” e “da utilizzare con estrema attenzione”. L’utilità clinica del test nel predire correttamente la risposta agli antidepressivi è stata successivamente valutata in un secondo studio qui descritto, che ha evidenziato la capacità dell’algoritmo nell’identificare correttamente i trattamenti antidepressivi che hanno maggiore probabilità di fallire in uno specifico paziente. Nel terzo e nel quarto studio sono state effettuate valutazioni preliminari sul ruolo di geni candidati, noti per il loro coinvolgimento nella PGx degli antidepressivi, nello sviluppo della TRD. In particolare, il terzo studio si è focalizzato su geni con un ruolo ben noto nella PGx degli antidepressivi, ovvero alcuni membri della famiglia dei citocromi P450 e il trasportatore della serotonina SLC6A4. Questa analisi ha rivelato una maggiore probabilità di sviluppare resistenza agli antidepressivi tra gli individui caratterizzati da un metabolismo “ultrarapido” del citocromo CYP2C19. Sempre al fine di caratterizzare i meccanismi genetici alla base della TRD, il quarto studio si è focalizzato su ulteriori varianti geniche precedentemente associate alla risposta agli antidepressivi presenti nel database PharmGKB, rivelando un’associazione significativa tra quattro polimorfismi a singolo nucleotide nei geni HTR2A, GNB3, PAPLN e la TRD. L’ultimo studio riportato in questa tesi aveva come scopo la valutazione di possibili alterazioni della lunghezza dei telomeri dei leucociti nei pazienti con TRD (affetti da DM o da disturbo bipolare). I risultati ottenuti hanno rivelato un accorciamento dei telomeri in presenza di TRD, in confronto ad individui di controllo, non affetti da patologie psichiatriche. In conclusione, i risultati ottenuti da questo lavoro supportano l’implementazione della PGx nel trattamento della DM ed evidenziano la necessità di ulteriori studi per comprendere i meccanismi alla base dello sviluppo della TRD, in un’ottica di un’applicazione della medicina di precisione in psichiatria.