Aicardi Goutieres Syndrome: from natural history to design of disease-specific outcome measures

Leukodystrophies are a group of rare disorders, characterized by an alteration of the cerebral white matter and by an extremely heterogeneous clinical evolution. Aicardi Goutières syndrome (AGS) is a classically described leukodystrophy with early onset, belonging to the class of interferonopathies (class of pathologies caused by an alteration of the regulatory processes of type 1 interferon). To date, mutations in 7 genes involved in the mechanism of recognition, signaling and degradation of intracellular nucleic acids (TREX1, RNASEH2A/2B/2C, SAMHD1, ADAR, IFIH1) are found in affected subjects. Aicardi Goutières syndrome is a disease with extremely heterogeneous clinical manifestations, both from a strictly neurological and multi-organ point of view. The study of the natural progression of the disease revealed the presence of extreme dynamism in the early stages of the disease, associated with a variable multi-organ involvement. Considering what has emerged, the definition of developmental trajectories and tools for measuring the outcome of the disease and any efficacy of experimental treatments is necessary for a not only diagnostic but also therapeutic approach in affected individuals. The objectives of the project are the definition of the natural history of the disease, the evaluation of the multiorgan involvement typical of the disorder, the creation and application of outcome tools within experimental clinical trials. The study of the natural history of this disease has shown correlations between specific mutations and clinical manifestations, and the never reported before ability of affected children to achieve specific developmental milestones in a unique way (in some situations, many years later than expected in typically developing children), configurating genotype specific developmental trajectories. Late onset disease occurrence has been explored in a very extensive cohort of international patients, showing the presence of specific underlying signs and symptoms that should be used as red flags from primary caregivers and pediatricians. With the existence of experimental and promising disease-specific treatments (JAK-inhibitors), it become fundamental to find ways to determine efficacy of treatment. While macroscopic disease manifestations were showing improvements in treated individuals (improvement of skin condition and hematologic analyses), traditional outcome measures assessments were failing to describe accurately improvements in the moderate and severe phenotypes (in the sense of milestones acquisition). The creation of a disease-specific neurologic severity scale, based on the evolutionary trajectories defined before, has allowed to demonstrate efficacy of treatment. The tool has shown that treated children were able to gain motor, communicative and social abilities that the untreated population was not able to achieve. Semi-structured interviews focused on burden of disease and expectations of the caregivers of these patients have shown that even small improvement of the disease severity of their children were extremely relevant to them. In order to better evaluate the motor function of affected children during the COVID19 pandemic has prompted the process of validating the remote administration of a gross motor assessment (GMFM-88), originally created for in-person evaluation only. The ability to assess individuals affected by a disorder with appropriate tools, determining the trajectories, functional levels and occurrence of medical complications can allow to achieve clinical trial readiness: it is therefore possible to evaluate efficacy of an experimental treatment comparing the evolution of an individual with the historical data of the untreated population (which will become the control population).

Le leucodistrofie sono un gruppo di malattie rare, caratterizzate da un'alterazione della sostanza bianca cerebrale e da un'evoluzione clinica estremamente eterogenea. La sindrome di Aicardi Goutières (AGS) è una leucodistrofia ad esordio precoce, appartenente alla classe delle interferonopatie (classe delle patologie causate da un'alterazione dei processi regolatori dell'interferone di tipo 1). Ad oggi, nei soggetti affetti si trovano mutazioni in 7 geni coinvolti nel meccanismo di riconoscimento, segnalazione e degradazione degli acidi nucleici intracellulari (TREX1, RNASEH2A/2B/2C, SAMHD1, ADAR, IFIH1). La sindrome di Aicardi Goutières è una malattia con manifestazioni cliniche eterogenee, sia da un punto di vista neurologico che multiorgano. Lo studio della progressione naturale della malattia ha evidenziato la presenza di un estremo dinamismo nelle prime fasi della malattia, associato ad un coinvolgimento multiorgano variabile. Alla luce di quanto emerso, la definizione di traiettorie evolutive e strumenti per misurare l'esito della malattia e l'eventuale efficacia dei trattamenti sperimentali è necessaria per un approccio non solo diagnostico ma anche terapeutico nei soggetti affetti. Obiettivi del progetto sono la definizione della storia naturale della malattia, la valutazione del coinvolgimento multiorgano tipico del disturbo, la creazione e l'applicazione di strumenti di outcome all'interno di studi clinici sperimentali. Lo studio della storia naturale di questa malattia ha mostrato correlazioni tra specifiche mutazioni e manifestazioni cliniche, e la capacità mai segnalata prima dei bambini affetti di raggiungere specifici traguardi dello sviluppo in un modo unico (in alcune situazioni, molti anni dopo il previsto in bambini in via di sviluppo), configurando traiettorie di sviluppo specifiche del genotipo. L'insorgenza della malattia a esordio tardivo è stata esplorata in una coorte molto ampia di pazienti internazionali, mostrando la presenza di specifici segni e sintomi sottostanti che dovrebbero essere usati come campanelli d'allarme da parte di operatori sanitari primari e pediatri. Con l'esistenza di trattamenti specifici per la malattia (JAK-inibitori) sperimentali e promettenti, diventa fondamentale trovare modi per determinare l'efficacia del trattamento. Mentre le manifestazioni macroscopiche della malattia mostravano miglioramenti negli individui trattati (miglioramento delle condizioni della pelle e analisi ematologiche), le tradizionali valutazioni delle misure di esito non riuscivano a descrivere accuratamente i miglioramenti nei fenotipi moderati e gravi (nel senso di acquisizione di pietre miliari). La creazione di una scala di gravità neurologica specifica della malattia, basata sulle traiettorie evolutive definite in precedenza, ha permesso di dimostrare l'efficacia del trattamento. Lo strumento ha dimostrato che i bambini trattati hanno acquisito capacità motorie, comunicative e sociali che la popolazione non trattata non era in grado di raggiungere. Interviste semi-strutturate incentrate sul carico della malattia e sulle aspettative dei caregiver di questi pazienti hanno dimostrato che anche un piccolo miglioramento della gravità della malattia dei loro figli era estremamente rilevante per loro. Al fine di valutare meglio la funzione motoria dei bambini affetti durante la pandemia COVID19, è stato avviato il processo di convalida della somministrazione remota di una valutazione grossomotoria (GMFM-88), originariamente creata valutazioni in persona. La capacità di valutare gli individui affetti da un disturbo con strumenti adeguati, determinando le traiettorie evolutive, i livelli funzionali e l'insorgenza di complicanze mediche può consentire di valutare l'efficacia di un trattamento sperimentale confrontando l'evoluzione di un individuo con i dati storici della popolazione non trattata (che diventerà la popolazione di controllo).